Abstract

Cu toate că tratamentul tumorilor non-cerebrale a avansat foarte mult în ultimii ani, terapia metastazelor cerebrale reprezintă o problemă nerezolvată în practica clinică. Ca urmare, descoperirea unor noi strategii terapeutice este o sarcină primordială şi urgentă a cercetătorilor, şi care depinde de extinderea cunoștinţelor legate de biologia acestei boli devastatoare. În urma rezultatelor obţinute în cadrul implementării proiectului UEFISCDI PN-III-P1-1.1-TE-2016-1352, ipoteza noastră se bazează pe faptul că interacţiunea pericitelor cu celulele tumorale are o importanţă deosebită în supravieţuirea celulelor metastatice în mediul cerebral. Astfel pericitele reprezintă o viitoare ţintă terapeutică în bolile metastatice ale sistemului nervos central. Folosind modele in vitro şi in vivo, şi utilizând microscopie avansată (cum ar fi superrezoluţia STED, microscopia cu excitaţie cu doi fotoni şi microscopia de forţă atomică), precum şi tehnici de tip screening (analiza secretomului) şi tehnici de validare, vom acumula ample cunoştinţe asupra rolului pericitelor în formarea metastazelor cerebrale. Vom identifica mecanismele comunicaţiei dintre pericite şi celulele de cancer mamar, concentrându-ne asupra factorilor solubili şi a nanotubilor intercelulari. În acelaşi timp, vom determina rolul pericitelor în vasoconstricţia indusă de celulele metastatice în capilarele creierului. Propunem ca în urma implementării proiectului să obţinem date ştiinţifice care pot fi exploatate în viitor în dezvoltarea noilor strategii terapeutice. Ca un rezultat de lungă durată prevedem îmbunătăţirea prognozei bolii metastatice cerebrale.

Obiectivul proiectului

Obiectivul principal al proiectului este determinarea mecanismelor prin care pericitele influenţează paşii principali ai formării metastazelor cerebrale, cum ar fi transmigrarea celulelor tumorale prin peretele capilarelor, formarea nişei metastatice perivasculare, supravieţuirea şi proliferarea celulelor tumorale ȋn creier.

Obiectivele specifice sunt următoarele:

Identificarea factorilor secretaţi de pericite care sunt implicaţi ȋn comunicarea cu celulele metastatice.

Evaluarea funcţiilor specifice ale acestor factori.

Caracterizerea nanotuburilor membranare formate ȋntre pericitele cerebrale şi celulele metastatice de carcinom mamar.

Evaluarea rolului pericitelor ȋn vasoconstricţia indusă de celulele tumorale.

Rezultatele estimate

Vom identifica noi factori secretaţi de pericite care sunt implicaţi ȋn efectele pro-metastatice ale acestor celule, cum ar fi efectul chemoatractiv şi chemoprotector asupra celulelor canceroase, intensificarea adeziunii şi a ratei de proliferare a celulelor tumorale.

Vom caracteriza rolul nanotuburilor membranare formate ȋntre pericite şi cululele de carcinom mamar.

Vom evalua rolul pericitelor ȋn vasoconstricţia indusă de celulele tumorale.

PROJECT SUMMARY

Abstract

Despite significant therapeutic advances in non-cerebral malignancies, management of brain metastases is still a significant challenge for clinicians. Therefore, development of new therapeutic strategies is urgently needed, which largely depends on the expansion of our knowledge on the biology of this devastating disease. Based on solid preliminary data obtained during implementation of the UEFISCDI PN-III-P1-1.1-TE-2016-1352 project, we hypothesize that interactions between pericytes and cancer cells have a key role in the survival of metastatic cells in the brain environment and that pericytes represent a future therapeutic target in brain metastatic diseases. Using disease in a dish and in vivo models and applying cutting-edge microscopy (STED superresolution, two-photon and atomic force microscopy), screening (secretome analysis) and validation methods, we will gain important knowledge on the role of pericytes in the formation of brain metastases. We will identify the mechanisms of communication between pericytes and brain metastatic breast cancer cells, including soluble factors and membrane nanotubes. In addition, we will determine the role of pericytes in metastatic extravasation-induced vasoconstriction. We propose that scientific data obtained from completion of the present proposal will lead to identification of mechanisms that could be exploited for future therapeutic strategies, resulting in considerable improvement of the prognosis of brain metastatic disease.

Objectives

The main objective of the proposal is to understand the mechanisms through which pericytes influence main steps of brain metastasis formation, including transmigration of tumour cells through brain vessels, formation of the perivascular metastatic niche, survival and proliferation of cancer cells in the brain environment.

Specific aims are the following:

To identify brain pericyte-secreted factors involved in communication with metastatic tumour cells.

To assess the functions of identified pericyte-secreted factors in the metastatic process.

To characterize membrane nanotube-mediated pericyte-tumour cell interactions.

To identify pericytes as possible effectors of vasoconstriction in metastatic extravasation.

Expected results

We expect to identify new factors involved in the adhesion-enhancing, migration-promoting, chemoprotective and proliferation-supporting effects of pericytes on metastatic cells.

We expect to characterize the role of tunnelling nanotubes formed between pericytes and metastatic cells.

We expect to identify pericytes as mediators of tumour cell-induced vasoconstriction and targets of capillary patency restoration.